М. В. Соловьёв

В современной геронтологии доминирующей становится точка зрения, что первичные причины старения имеют молекулярную природу. В частности свидетельством тому является последний конгресс Международной ассоциации биомедицинской геронтологии, где большинство докладов было посвящено свободно- радикальной теории старения [1]. Исходя из подобных представлений уже сейчас можно создавать достаточно полные теории старения и понимать как в принципе можно бороться с ним (см., например, [3, 4, 9]). А дальнейшие исследования в этом направлении несомненно приведут как к увеличению точности и непротиворечивости теорий старения, так и к внедрению в клиническую практику эффективных методов противодействия ему. Вместе с тем, технический прогресс привел к тому, что в настоящее время человечество находится на пороге достижения возможности свободного манипулирования с отдельными атомами и молекулами. Анализ развития этих тенденций, ведущих к "овладению" молекулярным уровнем организации живой материи, позволяет предположить, что через несколько десятилетий подходы к лечению старения претерпят коренные, революционные изменения и, в конечном счете, их развитие приведет к решению проблемы старения.

Молекулярное старение и антистарение

Большинство молекул, находящихся в водных растворах, со временем изменяются – в основном в результате взаимодействия с другими молекулами и атомами (тепловое движение, химические реакции, альфа-радиация) и под действием электромагнитных излучений (ультрафиолет, гамма-радиация). Молекулы могут распадаться на атомы, превращаться в другие молекулы, претерпевать структурные изменения. Последнее подразумевает, что в функциональном отношении молекула остается той же самой. При этом, однако, эффективность выполнения функции может меняться. Ухудшение функционирования молекулы со временем под действием повреждающих факторов может быть рассмотрено как старение на молекулярном уровне.

Одним из основных факторов, вызывающих молекулярные повреждения в живых клетках являются свободные радикалы – высокореакционные молекулы, имеющие неспаренный электрон. Они образуются в качестве побочного продукта в процессе выработки энергии в дыхательной цепи митохондрий, а также в ряде других реакциях обмена веществ [20]. Другим опасным фактором является неспецифическое взаимодействие клеточных макромолекул с глюкозой, которая также является соединением, образующемся во многих биохимических реакциях [8]. Сильное разрушающее действия на макромолекулы оказывают и молекулы воды, так как часть из них обладают очень большими скоростями движения (вследствие статистического распределения скоростей движения молекул воды в жидкой фазе) и следовательно могут легко взаимодействовать с другими молекулами [2].

Эти и ряд других повреждающих воздействий приводит к окислению липидов клеточных мембран, инактивации белков-ферментов, гликозилированию структурных белков и образованию между ними поперечных сшивок, мутациям генов. Что, в свою очередь, ведет к постепенному разрушению структуры и ухудшению функционирования клетки: нарушается целостность и проницаемость мембран, падает ферментативная активность, клетка засоряется продуктами обмена, нарушается синтез белков и регуляция клеточных процессов. Причем эти процессы характеризуются положительной обратной связью – неправильное или ухудшенное функционирование молекул приводит к увеличению потока повреждающих воздействий. К тому же из-за ухудшения работы клеток и отмирания части из них нарушаются регуляторные процессы и на организменном уровне, что в результате обратной связи приводит к еще большему увеличению повреждающих воздействий на молекулярном уровне. Все это ведет к катастрофическому нарушению регуляции, появлению системных "болезней старения" (большинство форм рака, атеросклероз, гипертония, сахарный диабет), ослаблению сопротивляемости организма стрессорным воздействиям, что с неизбежностью приводит к смерти.

В период возникновения жизни, в "первичном бульоне" основные молекулы жизни (белки и нуклеиновые кислоты) неизбежно должны были подвергаться повреждающим воздействиям. (Поскольку эти молекулы старели еще до того как появилась возможность для их саморазмножения, т.е. до возникновения жизни, то можно сказать, что старение древнее жизни.) Следовательно, возникновение механизмов защиты от них (антистарения) было существенно необходимо для успешного развития жизни. И далее в процессе эволюции происходила конкуренция старения и антистарения [9, 14].

В качестве примера механизмов антистарения можно привести осуществляемое супероксиддисмутазой ферментативное превращение супероксидных радикалов в перекись водорода, которая затем расщепляется каталазой на воду и кислород. Другими примерами могут служить группы ферментов, восстанавливающих поврежденные участки молекул нуклеиновых кислот (нуклеазы, полимеразы, лигазы) и расщепляющие окисленные белки (протеиназы и пептидазы).

Все эти механизмы не обеспечивают абсолютной защиты от повреждающих воздействий. Во многом это объясняется тем, что эволюция действует методом проб и ошибок, т.е. нужное приспособление не появляется сразу и в законченном, совершенном виде. В принципе, можно представить, что практически нестареющий организм мог бы появиться (возможно, примером приближения к такому состоянию являются некоторые одноклеточные организмы [9]). Но эволюционный "поиск" долгоживущих организмов и закрепление его результатов возможны только в том случае, если такой организм будет иметь эволюционные преимущества, выражающиеся в повышении выживаемости и увеличении численности вида (иначе случайно "найденный" признак "потеряется" в следующих поколениях). Однако, для благополучия вида вполне достаточно, чтобы отдельный организм мог достичь репродуктивного возраста и оставить потомство, а что будет с организмом дальше для вида не имеет значения (или имеет пренебрежительно малое значение). Говоря другими словами, путь повышения репродуктивности и жизнеспособности в молодом возрасте проще и выгоднее для вида (а значит и более вероятен), чем увеличение продолжительности жизни отдельной особи (для этого необходим случайный поиск и, по всей вероятности, скоординированное изменение большого количества функций, вероятность чего очень мала).

Таким образом, из всего вышеизложенного следует, что для эффективной борьбы со старением нужно системно, с учетом всех взаимосвязей на клеточном и организменном уровнях совершенствовать геропротекторные функции организма (прежде всего повышая качество работы "молекул антистарения" и систем, вовлеченных в регуляцию этих процессов), а также видоизменять структуры "молекул старения" таким образом, чтобы при их работе образовывалось как можно меньше опасных побочных продуктов. Необходимые для этого операции можно будет проводить средствами генной и белковой инженерии, а также (и это возможно окажется более эффективным) при помощи протезирования и хирургии на молекулярном уровне посредством нанотехнологии (см. ниже).

Необходимо отметить, что старение является очень сложным феноменом, включающем большое количество взаимозависимых процессов. Так по некоторым оценкам для корректировки старения нужно воздействовать от нескольких сотен [7] до нескольких тысяч генов [22]. Помимо всего прочего это означает, что понимание роли одного из них (например, гена теломеразы) и воздействие не него в принципе не способно решить проблему старения, а приведет лишь к сравнительно незначительному продвижению в направлении ее решения. Вследствие подобной сложности корректировка структуры и функций организма на молекулярном уровне (корректировка на клеточном и организменном уровне в конечном счете все равно сводится к молекулярным изменениям) безусловно потребует не только совместной работы больших коллективов ученых, но и анализа систем организма, связанных со старением, а также и их моделирования при помощи высокопроизводительных компьютеров. 

Процедура лечения старения в геронтологической клинике будущего

Принимая во внимание прогресс нанотехнологии, а также то, что для противодействия старению необходима системная, массовая коррекция структуры организма на молекулярном уровне, можно предположить как будет выглядеть процесс лечения старения через несколько десятилетий.

Основными составными частями геронтологической клиники будущего будут устройство для синтеза молекулярных роботов, суперкомпьютер, прибор для организации взаимодействия между роботами и суперкомпьютером (типа магнитно- резонансного томографа). Безусловно, для управления ими будет необходим высококвалифицированный персонал. Процесс лечения будет происходить примерно следующим образом. Пациенту вводится инъекция молекулярных роботов, затем он помещается в "томограф", и в суперкомпьютере запускается программа для диагностики и лечения. По окончании лечения молекулярные роботы инактивируются и выводятся из организма. Пока трудно оценить длительность одной процедуры и их количество. Эти параметры будут зависеть от стадии процесса старения, от производительности и качества работы молекулярных роботов, от глубины познания механизмов старения и т.п.

Во время лечения молекулярные роботы будут выполнять следующие операции: узнавание определенных фрагментов молекул и клеток, разрыв или соединение частей молекул, добавление или удаление молекулярных фрагментов, полная разборка и сборка молекул и клеточных структур по определенной программе. В результате этих операций будет осуществлено полное восстановление всех повреждений, произошедших в клетке в процессе старения. Например, будут разобраны молекулярные сшивки в липидных мембранах и белках, произведена их "декарамелизация" (удаление неспецифически присоединившихся к ним молекул глюкозы), удалены накопившиеся вредные продукты обмена, восстановлена правильная последовательность нуклеотидов в ядерной и митохондриальной ДНК, восстановлена структура хроматина, характерная для здорового состояния клетки.

Дополнительно к такой процедуре лечения старения (молекулярной хирургии) можно будет производить молекулярное протезирование – долговременный ввод в клетку автономно функционирующих молекулярных роботов, которые будут предотвращать молекулярные повреждения или лечить их сразу после возникновения (например, инактивировать ускользнувшие от естественных защитных систем свободные радикалы).

Также молекулярные робот могут участвовать (как наряду с генной инженерией, так и вместо нее) в перепроектировке генома клетки – в изменении генов или добавлении новых для усовершенствования функций клетки. Причем в конечном счете может оказаться, что после такого усовершенствования старение замедлится настолько, что в его лечении уже не будет необходимости. Однако, значительная перепроектировка генома может привести к искусственной трансформации Homo sapiens в другой биологический вид, что может вызвать негативную общественную реакцию или оказаться нежелательным по иным причинам. В то время как описанное выше нанотехнологическое лечение старения не ведет к таким последствиям, и с этой стороны оно имеет преимущество перед генно-инженерными методами.

Помимо вышеописанных возможностей нанотехнология открывает еще один способ борьбы со старением. Если окажется, что по каким-либо причинам молекулярные роботы не смогут вылечить болезнь, связанную со старением (это достаточно вероятно на начальных этапах становления наногеронтологии), то тогда можно будет прибегнуть к анабиозу – обратимо заморозить человека для его длительного хранения при ультранизкой температуре с целью его лечения медицинскими методами еще более отдаленного будущего.

На сегодняшний день основная проблема здесь состоит в том, что существующие технологии замораживания позволяют осуществить полный цикл замораживания-размораживания только для биологических объектов небольших размеров (несколько миллиметров), так как их можно тщательно подготовить к замораживанию (в большинстве случаев такой подготовкой является перфузия раствором криопротектора). В более больших объектах качественную подготовку провести не удается (главным образом из-за неоднородности биологических тканей, входящих в состав организма), что ведет к неравномерным скоростям замерзания различных участков тканей и органов, к возникновению химических градиентов и механических напряжений. Результатом этого является образование многочисленных повреждений на клеточном (разрыв стенок клеток) и на тканевом (микротрещины) уровнях. Что делает простое размораживание, без предварительного исправления повреждений, невозможным [18].

Эти повреждения, а также последствия частичного разрушения клеток во время нахождения пациента в терминальном состоянии могут быть ликвидированы посредством применения молекулярных роботов [23]. Причем операции, производимые ими, будут примерно такими же как и для борьбы со старением. Помимо помощи в оживлении пациентов, замороженных сегодняшними методами, в будущем при использовании молекулярных роботов можно достичь и замораживания без повреждения организма за счет придания клетке свойств, делающих ее устойчивой к воздействию сверхнизких температур [16].

Надежда на оживление будущими медицинскими технологиями привела к экспериментам по замораживанию терминальных пациентов, проводимых рядом частных американских клиник (на сегодняшний день заморожено и хранится около ста человек [24]). Причем если до недавнего времени общественное отношение к такой практике было скорее ироничным, то после обоснования реальности оживления замороженных пациентов при помощи нанотехнологии это отношение стало меняться к серьезному. В этом смысле показательна статья в известном американском журнале "Тайм" посвященном проблеме достижения "вечной молодости" [22]. В ней медицинский анабиоз (называемый в Америке крионика) и нанотехнология названы наиболее перспективными средствами продления жизни ближайшего будущего. Стоит заметить, что ведущие американские специалисты по молекулярной нанотехнологии имеют контракт на замораживание и участвуют в исследованиях по этой проблеме.

Тут может возникнуть закономерный вопрос: будет ли лечение в геронтологической клинике будущего доступно для любого человека? Для ответа на этот вопрос нужно рассмотреть прогнозы относительно немедицинских аспектов применения нанотехнологии. Предполагается, что нанотехнологические устройства смогут полностью заменить существующие промышленные и сельскохозяйственные технологии, во много раз увеличив их производительность и снизив затраты [16]. Все операции будут сведены к перестройке расположения атомов в исходных материалах, получаемых из воды, воздуха и песка. Причем поскольку молекулярные роботы, производящие эти операции, будут использовать солнечную энергию и изготовлять самих себя, затраты на обеспечение всех людей пищей, одеждой, жильем, средствами передвижения и энергией (топливом) будут ничтожными. Среди всего прочего это будет означать дешевизну медицинского оборудования и легкость организации его массового производства. Это позволяет предположить, что и в целом стоимость медицинского обслуживания будет невелика, и оно будет доступно практически каждому человеку. Следует также отметить, что применение нанотехнологии в космонавтике и планетной инженерии позволит решить проблему перенаселения Земли, которая часто приводится в качестве аргумента против исследований по проблеме продления жизни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Помимо общего интереса, знание возможных перспектив развития геронтологии может быть полезным в учебном процессе – ведь весьма вероятно, что разработкой и внедрением методов молекулярной хирургии и протезирования, основанных на достижениях нанотехнологии, будут заниматься сегодняшние студенты. В частности, это означает, что значительное внимание при подготовке специалистов в областях, связанных с возможными клиническими применениями геронтологии, следует уделять молекулярной биологии и информатике. Это может оказаться тем более актуальным, если учесть, что при благоприятном развитии событий отдельные элементы описанной здесь процедуры лечения старения могут начать внедряться в практику уже в конце следующего десятилетия. Например, это может быть противодействие какой-либо одной причине старения посредством простых, автономно функционирующих молекулярных роботов, конструкция которых не сильно отличается от таковой обычных белков. В отличие от более сложных, универсальных роботов их разработка (по крайней мере, в принципе) может быть проведена без больших вычислительных затрат – сочетанием компьютерной "искусственной эволюции" [21] и биохимической "эволюции в пробирке" [12].

В дополнение к этому важно понимать, что знание перспектив может оказаться весьма существенным моментом в приближении самих перспектив – главным образом через влияние на общественное сознание (как в научной среде, так и в других слоях общества), что в конечном счете может привести к существенному увеличению ресурсов, выделяемых на развитие геронтологии

Презентация А.И. Деева, к.б.н., председателя Московского отделения Геронтологического общества РАН, к докладу "геропротекторная медицина сегодня", который был заслушан на 16-м семинаре по трансгуманизму и научному иммортализму.